Hace dos meses los S.T.A.R.S. dieron por concluidas las actividades de Umbrella en la mansión de los Arckleys y por fín el pueblo pudo volver a la normalidad de nuevo. Sin embargo todo eran apariencias...
Pronto empezaron a correr rumores y la ciudad comenzó a sufrir extraños sucesos. Criaturas indescriptibles empezaron a aparecer de la nada y se sucedían accidentes mortales con una frecuencia alarmante. Nadie sabía lo que estaba pasando y el Departamento de Policía parecía impotente ante tales sucesos.

Entonces llegan a la ciudad Claire Redfield y Leon S. Kennedy. Ambos persiguen un motivo distinto. Claire piensa que encontrará allí a su hermano y Leon pretende incorporarse a su nueva unidad en la Policía. Lo que no se pueden ni imaginar es que sus destinos se cruzarán para adentrarse en un abrumador mundo de terror y supervivencia como nunca antes han vivido...